Alors que les obsessions de Sheldon s’intensifient, Leonard et Penny se rapprochent. Pendant ce temps, Howard multiplie les tentatives pour séduire des femmes et Raj est nommé dans la catégorie "30 to watch under 30" du magazine People.

Résumé : Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie "réelle", le quotidien ou les relations humaines...

Sheldon entame une relation platonique avec Amy Farrah Fowler, une brillante neuroscientifique. Pendant ce temps, Leonard fréquente Priya, ce qui déplaît fortement à son frère Raj. Penny, quant à elle, se rend compte de ses véritables sentiments pour Leonard.

Alors que Penny regrette d’avoir passé la nuit avec Raj, Leonard décide de rompre avec Priya. Dans le même temps, la relation d’Amy et Sheldon passe un nouveau cap et Howard se prépare à partir en mission dans l’espace.

Alors que tous ses amis sont heureux et en couple, Raj doit faire face à sa solitude. En parallèle, Amy est jalouse de la nouvelle assistante de Sheldon. De son côté, Stuart est invité à participer aux soirées de la bande, tandis que la mission d’Howard dans l’espace ne se passe pas comme prévu.

Parti en expédition durant tout l’été, Leonard a laissé ses amis à Pasadena. En son absence, Sheldon et Penny ont renforcé leur lien d’amitié.